【ASCO 2023】CHOICE-01研究最终OS结果重磅发布刷新一线非鳞NSCLC长生存纪录

  2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于当地时间2023年6月2日至6日在美国伊利诺伊州芝加哥火热召开。牵头开展的CHOICE-01研究在ASCO年会肺癌专场会议上公布了最终OS和生物标志物分析等数据，由进行口头报告。该研究已多次荣登国际学术大会并获国际权威著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，IF=50.717）发表。一线特瑞普利单抗联合化疗方案不负众望，尽显长生存优势，其生物标志物分析也为中国临床实践带来重要指导意义。医脉通特邀解读CHOICE-01研究的最新数据，探讨非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫治疗的长生存获益。

  医脉通：CHOICE-01研究再次亮相ASCO，公布了特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的最终OS数据，您作为该研究的Leading PI，怎么样看待本次公布的结果？

  CHOICE-01研究[1]在本次ASCO大会公布了其最终的总生存数据，通过令人惊艳的数据证实了其在晚期NSCLC一线治疗中的显著获益。该结果为，特瑞普利单抗联合化疗组相比单纯化疗组可显著延长一线晚期NSCLC患者的总生存，中位OS分别为23.8个月vs 17.0个月（HR=0.73 [95% CI 0.57-0.93]；P=0.0108），死亡风险降低27%。此外，免疫治疗带来的拖尾效应更凸显了以OS为标准的PD-1单抗疗效评估，一线特瑞普利单抗联合化疗的3年OS率达32.5%（图1）。需要我们来关注的是，在对照组患者交叉至特瑞普利单抗治疗比例高达61.4%情况下，特瑞普利单抗联合化疗组的OS仍可显著改善。OS作为评估所有肿瘤治疗药物疗效的金标准，本次OS数据更新证实了特瑞普利单抗联合化疗的长生存优势。

  亚组分析显示，相较单纯化疗，非鳞癌患者接受特瑞普利单抗联合化疗的OS获益突出，中位OS达到了27.8个月（ vs 15.9个月；HR = 0.49，P 0.0001），刷新了一线免疫联合化疗的长生存纪录，降低了51%的死亡风险。尽管交叉率较高，相比单纯化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS仍提高了11.9个月，3年OS率提高了一倍以上（41.0% vs 18.9%）（图2），在非鳞NSCLC患者中，特瑞普利单抗联合化疗长生存优势凸显。

  此外，TMB亚组分析结果为，无论TMB水平如何，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗均可改善晚期NSCLC患者的OS获益，且高TMB（HR=0.68）与低TMB（HR=0.75）患者的OS获益相似（图3）。

  在PD-L1表达亚组，PD-L1 TC1%和PD-L1 1%≤TC50%的患者接受特瑞普利单抗联合化疗一线治疗均显示出OS改善。有必要注意一下的是，PD-L1 TC≥50%的患者两组间OS获益无差异，HR为0.91，原因可能在于接受单纯化疗的患者进展后交叉至特瑞普利单抗治疗组，PD-L1 TC≥50%单纯化疗组的中位OS达28.4个月，仍高于PD-L1 TC50%患者的OS结果（图4）。

  长期安全性多个方面数据显示，最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）主要是化疗引起的血液学毒性，特瑞普利单抗联合化疗的3级及以上TEAE发生率与单纯化疗相似（78.9% vs 82.1%），安全性与既往研究报道一致，整体可控可管理，未发现新的安全信号。综合本次ASCO公布的3年OS数据及长期安全性，CHOICE-01研究充分证实了特瑞普利单抗联合化疗可为晚期一线NSCLC患者带来长期生存获益。

  医脉通：CHOICE-01研究的另一大亮点是生物标志物的探索性分析，能否请您解读一下本研究的生物标志物结果对今后的临床实践有哪些意义？

  CHOICE-01研究采用全外显子测序（WES），从基因组层面探索了免疫治疗的生物标志物，以分析基因组改变与生存获益之间的相关性。结果显示，相较于无FA-PI3K-Akt信号通路突变的患者，存在突变的患者接受特瑞普利单抗联合化疗的PFS与OS获益更好，结果出乎意料。既往研究显示，PI3K-Akt通路的PTEN 等缺失会抑制免疫微环境，导致患者预后变差[2]。深入分析表明，PI3K-Akt通路上的变异大多富集在黏着斑（FA），进而引起FA-PI3K-Akt信号通路的失活。此外，干扰FA信号通路能加强免疫监视，并使肿瘤对免疫治疗产生反应，激活免疫应答[3-6]。除此之外，CHOICE-01研究长期随访的生存分析还显示，IL-7信号通路突变与更好的PFS和OS有关，SWI/SNF通路突变与更好的PFS相关（图5）。

  CHOICE-01研究同时采用血液样本和组织样本做检测，进一步分析了游离DNA（cfDNA），以探索基于血液样本检测的TMB和基因组改变。研究发现，基于血液样本检测的TMB与基于组织样本检测的TMB密切相关，并且两者结果一致。组织样本检测是目前的“金标准”，既往生物标志物多采用组织样本进行仔细的检测，但仍有部分患者没有足够的组织样本进行全面的检测，因此血液样本成为替代的肿瘤检验测试样本，本研究也显示了血液样本作为肿瘤样本检测的可行性。另外，基于血液样本检测的TMB在ITT人群和非鳞癌人群中可作为PFS的预测性生物标志物（图6）。

  除此之外，CHOICE-01研究还探讨了ctDNA清除是不是能够作为PFS或OS的预测性生物标志物。结果显示，对于ITT人群和非鳞癌人群，虽然ctDNA清除与PFS无统计学相关性，但在特瑞普利单抗联合化疗组中显示出对OS的预测性。而在单纯化疗组中，ctDNA清除似乎与治疗预后无关（图7）。该结果提示，C3D1时血液中的ctDNA清除可能是OS的潜在预测因子。

  随着肿瘤精准治疗理念的普及，探索具有临床指导意义的生物标志物是当前的重要任务。CHOICE-01研究设计的初衷是希望可以更精准的筛选出免疫治疗的获益人群，深入分析免疫治疗的预测因素，为临床实践指明方向。因此该研究最大的亮点就是前瞻性采用更高深度测序的全外显子测序（WES）进行生物标志物探索，以提供更广泛的基因组变异信息，具有高度临床指导价值。本次CHOICE-01研究对生物标志物的探索是一次具有启发意义的探索，从基因到通路，CHOICE-01研究为NSCLC生物标志物探索开拓了新方向，助力精准治疗向前迈出重要一步。这一举措在目前精准治疗的时代背景下更有意义，CHOICE-01研究正在开辟和引领着中国NSCLC走向精准治疗之路。

  免疫治疗已成为一线晚期NSCLC患者的标准治疗方案，特瑞普利单抗联合化疗在一线非鳞NSCLC患者中展现出独特的长生存优势，还进一步探索了免疫治疗的获益人群，推动了精准诊疗的发展，期待未来为广大晚期NSCLC患者带来更多长生存希望。

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